La AHF es el cese del ciclo menstrual en ausencia de una patología anatómica, que proviene de la estimulación o supresión inadecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (eHHO). Tanto la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y la hormona luteinizante (LH) requieren pulsatilidad para la ovulación y el patrón menstrual normal.

En la AHF, varios desencadenantes, incluidos los factores estresantes psicosociales y el desequilibrio energético alteran la secreción pulsátil de GnRH y LH, lo que resulta en la anovulación y amenorrea. Esta condición puede ser categorizada en 3 tipos según la causa primaria: estrés psicosocial, comida desordenada/restrictiva y/o ejercicio excesivo. En muchos casos, es una combinación de más de una etiología, con una posible predisposición genética o epigenética.

> Impacto del estrés psicosocial

La exposición al estrés psicosocial aumenta la activación del eHHO, que a su vez aumenta la secreción de la hormona corticotrofina (CRH) y de glucocorticoides como el cortisol. Se sabe que las pacientes con AHF tienen aumentados los niveles de cortisol a la mañana y de 24 horas. El aumento de CRH y glucocorticoides puede inhibir el eHHO en diferentes niveles.

Los glucocorticoides actúan directamente en las neuronas hipotalámicas liberadoras de GnRH e inhiben su síntesis y secreción. La evidencia reciente también sugiere que tanto la CRH como los glucocorticoides tienen el potencial de interactuar con las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo. Las neuronas kisspeptinas secretan la proteína kisspeptina, que estimula directamente la síntesis y liberación de GnRH.

El aumento de los niveles en el estrés está asociado con niveles más bajos de kisspeptina. En las neuronas kisspeptinas se han identificado receptores de CRH y glucocorticoides, lo que sugiere que potencialmente ambos inhiben la síntesis y liberación de la kisspeptina.

> Impacto del desequilibrio energético/metabólico

La alteración de la disponibilidad de energía se define como la diferencia entre el aporte de energía y el gasto energético. Para preservar las funciones corporales normales es necesario mantener un nivel mínimo de energía. Un estado de baja energía puede deberse a un exceso de gasto energético (ejercicio excesivo, estado hipermetabólico) y/o un aporte de energía bajo (patrón alimentario restrictivo o escasez de alimentos). Aunque se desconoce el mecanismo exacto, la baja disponibilidad de energía se ha asociado con la supresión del eHHO.

Debido a que los niveles de GnRH son difíciles de medir, es útil la medición de la LH, un índice preciso de la secreción de GnRH para estudios en seres humanos. Los estudios han demostrado que la disminución de la disponibilidad energética modificando los hábitos dietarios y haciendo ejercicio por debajo de cierto umbral, en mujeres que menstrúan normalmente, alteran la pulsatilidad de la LH. Estos resultados implican que una respuesta adaptativa producida en un estado de baja disponibilidad de energía prioriza otras funciones fisiológicas reproductivas.

La AHF puede ocurrir en el contexto de una situación de peso corporal normal, ya que hasta el 40% de las pacientes exhiben conductas bulímicas y de restricción alimentaria. Cuando la AHF es el resultado de una dieta restrictiva, el patrón incluye reducción de la ingesta de grasas y aumento de la ingesta de fibras. Por otra parte, a pesar de tener mayor porcentaje de masa magra (músculo), la masa magra corporal total en pacientes con AHF se reduce en comparación con los controles de la misma edad. Estos factores dan como resultado diversas alteraciones metabólicas como los niveles bajos de leptina,  adiponectina e insulina, y más elevados de grelina.

La leptina y la adiponectina son hormonas anorexígenas (suprimen el apetito) secretadas por el tejido adiposo mientras que la grelina es una hormona orexígena (estimula el apetito) que es secretada en el estómago. Por otra parte, la insulina es una hormona anorexígena secretada en el páncreas. Aunque estos factores influyen en el metabolismo energético, también actúan directamente sobre las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo.

Los factores anorexígenos, como la leptina y la insulina, estimulan las neuronas kisspeptinas, mientras que los factores orexígenos, como la grelina, los inhiben. De este modo, el efecto neto de las alteraciones metabólicas en pacientes con AHF es la supresión de las neuronas kisspeptinas que a cambio suprimen el eHHO.

> Impacto de la genética/epigenética

Cada vez hay más pruebas de que la AHF puede estar asociada a una predisposición genética.

En las mujeres con AHF se han identificado varias variantes heterocigotas de genes involucrados en las formas congénitas de la deficiencia de GnRH (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). Sin embargo, estas variantes genéticas raras también se han hallado en algunas mujeres con ciclos menstruales normales, lo que sugiere que la AHF puede ser el resultado de la combinación de una predisposición genética junto con factores de activación externos.

La respuesta al estrés también está regulada genéticamente. Por ejemplo, los pacientes con AHF tienen menor expresión del factor neurotrófico derivado del cerebroꟷun gen expresado en el hipotálamo e implicado en la neuroplasticidad. La neuroplasticidad es la capacidad del sistema nervioso para someterse a cambios estructurales y funcionales mediante la alteración de las fortalezas de las conexiones neuronales. Por lo tanto, las mujeres con AHF pueden tener respuestas al estrés alteradas que las predispone a esta condición.

Los factores epigenéticos aún no han sido estudiados en mujeres con AHF y, por lo tanto, son potenciales áreas para futuras investigaciones. Sin embargo, trabajos recientes en modelos animales destacan la importancia de la epigenética en el desarrollo y funcionamiento de la regulación neuronal de la GnRH; que incluye factores de transcripción, microARN y metilación y desmetilación del ADN. Aunque la AHF es una consecuencia del estrés, los patrones dietarios y el ejercicio excesivo, algunas mujeres pueden estar más predispuestas a la AHF debido a su composición genética y factores epigenéticos que alteran la producción y función de la GnRH.

> Salud ósea

El estrógeno estimula la formación ósea e inhibe la resorción ósea mientras que el hipoestrogenismo reduce estos beneficios.

En las mujeres, la masa pico óseo de los huesos largos se adquiere antes de los 20 años de edad, y la masa esquelética total alcanza su punto máximo entre los 6 y 10 años. posteriores. Entre el 40% y el 60% del crecimiento óseo ocurre en la etapa de la adolescencia tardía.

Dada la juventud de los pacientes con AHF, una preocupación importante es el impacto adverso en la salud ósea. Además de la hipoestrogenemia, la masa magra baja en los pacientes con AHF es un predictor independiente de una densidad mineral ósea (DMO) inferior. Por otra parte, la deficiencia de energía se asocia con resistencia a la hormona de crecimiento y niveles bajos del factor de crecimiento símil insulina (IGF-1), necesarios para estimular el crecimiento óseo.

Los niveles elevados de cortisol en la AHF están asociados con una reducción de la actividad osteoblástica, aumento de la actividad osteoclástica, alteración de la absorción de calcio, manejo renal del calcio alterado y reducción de la secreción de la hormona de crecimiento y la IGF-1, todo lo cual disminuye la DMO. Las mujeres con AHF tienen niveles más bajos de leptina, que normalmente estimula el crecimiento óseo e inhibe la resorción.

> Salud psicológica y cognitiva

Se ha comprobado que las mujeres con AHF tienen tasas más elevadas de perfeccionismo, incluyendo mayores niveles de preocupación por los errores y estándares personales en comparación con sus pares eumenorreicas.

La AHF y los trastornos psicológicos tienen una relación bidireccional. En las mujeres con AHF, el hipoestrogenismo está relacionado con el deterioro de la función cognitiva, potencialmente debido al papel del estrógeno en la inducción de la formación de sinapsis en múltiples áreas del cerebro, incluyendo el hipocampo y la corteza cerebral. Por otra parte, el estrógeno modula la síntesis y secreción de múltiples neurotransmisores como la dopamina y la serotonina, lo que puede explicar las mayores tasas de depresión y ansiedad en las mujeres con AHF en comparación con sus pares eumenorreicas.

El aumento del estrés en las mujeres con depresión y ansiedad puede suprimir aún más el eHHO y provocar la amenorrea. Aparte de los efectos de la hipoestrogenemia, en las pacientes con trastornos alimentarios, ansiedad y depresión se han hallado niveles más bajos de leptina y más elevados de cortisol, lo que podría ser responsable de algunos de esos síntomas psicológicos.

> Salud cardiovascular

El estrógeno endógeno se ha asociado con un efecto favorable sobre el sistema cardiovascular, incluida la mejora de la vasodilatación y el mantenimiento de la homeostasis endotelial. Por otra parte, reduce la producción de especies de oxígeno reactivas, disminuye la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad e inhibe la proliferación del músculo liso, mecanismos éstos que son protectores potenciales contra la enfermedad aterosclerótica.

La función vascular también se ve influenciada por múltiples hormonas neuroendocrinas como la adiponectina y el cortisol, que están desregulados en las mujeres con AHF, pudiendo predisponerlas a la disfunción vascular. En el Nurses Health Study, la mayor irregularidad o ausencia del ciclo menstrual se asoció con un aumento de hasta el 50% del riesgo de un futuro evento de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este estudio no diferenció el fenotipo de la AHF de otras etiologías de irregularidad menstrual, como el síndrome del ovario poliquístico (SOP).

El estudio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) halló que la hipoestrogenemia de origen hipotalámico se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria angiográfica en mujeres premenopáusicas. Incluso después del ajuste por múltiples factores de riesgo cardiovascular, la hipoestrogenemia hipotalámica siguió siendo un predictor importante de enfermedad de las arterias coronarias.

> Esterilidad

Aunque la amenorrea es el sello distintivo de la AHF, las mujeres suelen solicitar tratamiento cuando no pueden concebir. La mayoría de las pacientes con AHF son amenorreicas, pero un subgrupo más pequeño que presenta infertilidad sin amenorrea todavía tienen evidencia de desregulación hipotalámica.

La hormona antimülleriano, producida por el desarrollo de folículos ováricos y un marcador de reserva funcional ovárica, es normal a ligeramente aumentada en mujeres con AHF, lo que refleja la reversibilidad potencial de la esterilidad.

Como tal, los estudios han informado que la administración pulsátil de GnRH puede lograr restaurar la ovulación y aumentar las posibilidades de concepción en estas pacientes. Sin embargo, las mujeres con AHF pueden estar en riesgo de resultados adversos del embarazo debido a sus conductas poco saludables como la alimentación restrictiva y la desnutrición, bajo peso corporal o, posiblemente, consecuencias vasculares asociadas al hipoestrogenismo.