La fragilidad es un estado clínico de disminución de la reserva fisiológica y mayor vulnerabilidad a una amplia gama de resultados adversos para la salud. La fragilidad se vuelve más común a medida que las poblaciones envejecen. En un informe que abarcó 62 países de todo el mundo, la prevalencia de la fragilidad entre las personas que viven en la comunidad varió del 11% entre las que tenían entre 50 y 59 años de edad al 51% entre las que tenían 90 años de edad o más.

En esta revisión, se ofrece una breve descripción general de la fragilidad, incluidos los mecanismos biológicos y el tratamiento clínico. A esta descripción le sigue un análisis de los enfoques para individualizar el tratamiento clínico en función del nivel de fragilidad del paciente. Por último, se señalan las lagunas de evidencia actuales y sugerimos direcciones futuras para el tratamiento de la fragilidad a gran escala.

Definiciones de fragilidad

Predominan dos conceptos de fragilidad: la fragilidad como síndrome y la fragilidad como estado de déficit de salud acumulado. Con cada versión, la fragilidad se vuelve más común con la edad y predice resultados adversos para la salud. Los dos conceptos identifican diferentes subpoblaciones como frágiles. El fenotipo de fragilidad de Fried delinea un síndrome clínico resultante de un metabolismo alterado junto con respuestas anormales al estrés. Los rasgos característicos son agotamiento (primera manifestación), debilidad, lentitud, inactividad física y pérdida de peso (última manifestación). La presencia o ausencia y el grado de fragilidad están determinados por el número de características presentes: una persona se considera “robusta” si no está presente ninguno de los rasgos, “prefrágil” si están presentes uno o dos, y “frágil” si están presentes de tres a cinco. El fenotipo de fragilidad de Fried se distingue de la presencia de múltiples trastornos coexistentes y discapacidad.

Puntos clave • La evaluación de la fragilidad permite predecir resultados y riesgos de las condiciones de salud, orientar intervenciones basadas en evidencia y adaptar la gestión clínica, incluidas las decisiones sobre tratamientos estresantes. • La evaluación de la fragilidad no debe utilizarse como una forma conveniente de retener tratamientos potencialmente efectivos, sino como una herramienta para facilitar la atención centrada en el paciente. • El manejo debe estar orientado a aumentar la reserva fisiológica para desarrollar robustez y resiliencia y prevenir o mitigar factores estresantes. • Las intervenciones que han demostrado ser eficaces en los ensayos clínicos (por ejemplo, ejercicio, suplementación nutricional y una valoración geriátrica integral) no han mostrado consistentemente una eficacia similar en la atención de rutina. • Se ha demostrado el beneficio de la detección sistemática de la fragilidad en contextos clínicos de alto riesgo; su beneficio en la atención primaria aún está por establecerse.

El concepto de fragilidad como acumulación de déficit se centra en un estado de mala salud debido a déficits relacionados con la edad. La selección de déficits para la evaluación depende del contexto y la información disponible (encuestas, valoración geriátrica integral, historia clínica, biomarcadores) y puede incluir diagnósticos, deterioro cognitivo y físico, discapacidad, mal estado nutricional y anomalías de laboratorio. El grado de fragilidad se cuantifica por medio de un índice de fragilidad, que es el número de déficits presentes como proporción del número total de déficits evaluados, con al menos 30 evaluados. En la mayoría de los estudios, menos del 1% de los participantes tienen un índice de fragilidad mayor de 0,70, una puntuación que sugiere una carga de déficit que amenaza la supervivencia. A pesar de los llamados a un consenso, ambos enfoques siguen en uso.

Biología de la fragilidad

Se cree que los procesos de envejecimiento acelerado a nivel subcelular y celular, que incluyen inflamación crónica, senescencia celular, disfunción mitocondrial y detección de nutrientes desregulada, dan lugar a disfunción en múltiples sistemas fisiológicos y luego a las manifestaciones clínicas de la fragilidad. La inflamación crónica, inhibe la expresión del factor de crecimiento y aumenta el catabolismo, contribuyendo así a la sarcopenia y la fragilidad. Los ratones genéticamente alterados que carecen de la citocina antiinflamatoria interleucina-10 tienen mayores niveles séricos de interleucina-6, menor consumo de oxígeno y debilidad muscular. Desencadenadas por daño del ADN, mutaciones cancerosas y estrés oxidativo, algunas células entran en un estado de detención permanente del ciclo celular, durante el cual permanecen viables y secretan moléculas proinflamatorias. La inflamación crónica también puede atenuar las respuestas inmunes, aumentando la susceptibilidad a las infecciones y perjudicando la respuesta de anticuerpos después de la vacunación.

Otro mecanismo clave implicado en el desarrollo de la fragilidad es la disfunción mitocondrial. Las consecuencias son una menor producción de energía celular, un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno e inflamación. En los seres humanos, la disfunción mitocondrial en el músculo esquelético se asocia con debilidad muscular, intolerancia al ejercicio y fatiga. Un número reducido de copias de ADN mitocondrial, un marcador de agotamiento mitocondrial, se correlaciona con el fenotipo de fragilidad de Fried y la fragilidad por acumulación de déficit.

La desregulación de la detección de nutrientes también está implicada en el desarrollo de la fragilidad. Las vías de detección de nutrientes involucran al complejo 1 de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos (un sensor de nutrientes), así como a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y a las sirtuinas 1 y 3 (sensores de escasez de nutrientes). Al activar las vías de AMPK y sirtuinas e inhibir la vía mTOR, la restricción calórica ofrece beneficios para la salud y la longevidad. La inhibición de la vía mTOR con rapamicina, la activación de AMPK con metformina o la activación de las sirtuinas 1 y 3 con un precursor de dinucleótido de nicotinamida y adenina mejoraron la masa y la función muscular en modelos animales.

El envejecimiento se asocia con cambios hormonales, como una disminución de las hormonas anabólicas (sulfato de dehidroepiandrosterona, testosterona y hormona del crecimiento o factor de crecimiento similar a la insulina 1) y un aumento de las hormonas catabólicas (cortisol). Estos cambios hormonales inhiben el crecimiento del músculo esquelético y promueven su degradación, lo que posiblemente contribuya a la fragilidad.

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