La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes en el gen CFTR (moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). CFTR codifica un canal iónico, CFTR, que participa en la regulación del equilibrio agua-electrolitos en la superficie de muchos sistemas de órganos, incluyendo las vías respiratorias superiores e inferiores, intestino, páncreas, árbol biliar, cuello uterino, conducto deferente y glándulas sudoríparas.1,2
La incidencia de fibrosis quística es aproximadamente de 1 en 3500 a 1 en 5.000 nacidos vivos en el norte de Europa, Australia y América del Norte, con una variación regional sustancial. Aproximadamente 35.000 personas en los Estados Unidos tienen fibrosis quística.3
El número de variantes de CFTR que se han descrito al momento de escribir este artículo aumentó a más de 2000; un esfuerzo continuo apoyado por la Fundación Fibrosis Quística ha llevado a la anotación de más de 700 variantes que causan enfermedad.4 Comprender las consecuencias funcionales de las variantes genéticas a nivel de proteínas es crucial no sólo para aclarar una posible asociación con las manifestaciones de la enfermedad, sino también para definir si una determinada variante podría responder a terapias modificadoras de la enfermedad. La deleción de tres pares de bases en CFTR que conduce a la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 (F508del) de la proteína es la variante más común que causa fibrosis quística.
Aproximadamente el 85% de todos los alelos relacionados con la fibrosis quística en Estados Unidos son F508del.5 La frecuencia de variantes menos comunes relacionadas con la fibrosis quística puede variar en regiones geográficas dependiendo de la raza y la mezcla étnica de la población. Las personas no blancas están sobrerrepresentadas en la población de personas con variantes raras de CFTR. La mayor frecuencia de variantes raras afecta el diagnóstico y la disponibilidad de las opciones de tratamiento actuales con medicamentos modificadores de la enfermedad para personas no blancas, aunque F508del también es la variante más común identificada en pacientes negros e hispanos con fibrosis quística en los Estados Unidos.6
PROTEÍNA CFTR
Las variantes que causan la fibrosis quística tienen diferentes implicaciones con respecto a la producción de CFTR, procesamiento, expresión y función.
Ellos pueden dar como resultado codones de terminación prematura con formación de CFTR reducida o ausente (variante de clase I); degradación prematura debido al mal plegamiento de proteínas (clase II); anomalías de la activación de canales (clase III), conductancia (clase IV) o ambas; anomalías reducidas de transcripción, promotor o empalme (clase V); o rotación acelerada de la superficie celular (clase VI). Aunque esta clasificación ha sido útil, una variante determinada puede causar más de un defecto molecular.
Por ejemplo, aunque F508del produce principalmente plegamiento defectuoso de proteínas (clase II), también tiene conductancia reducida del canal (clase IV) y aumento del recambio de la superficie celular (clase VI); todas estas características pueden ser objetivos potenciales de fármacos. La terapia moduladora actual de CFTR es principalmente, pero no exclusivamente, eficaz en la variante clase III (el potenciador ivacaftor) y en la variante de clase II F508del (una combinación de correctores con ivacaftor, como elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor)7,8.
PATOFISIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES ORGÁNICAS DE LA FIBROSIS QUÍSTICA
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